Letter 神経：eIF2α-Pによる持続的翻訳抑制は、プリオン神経変性を仲介する 2012年5月24日 Nature 485, 7399 doi: 10.1038/nature11058 神経変性疾患で神経細胞死を引き起こす機序の解明は進んでいない。アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病などのこうした疾患の多くには、誤った折りたたみ方をされた（ミスフォールド）疾患特異的タンパク質の蓄積が関係している。小胞体ストレス応答は、ミスフォールドタンパク質レベルの増加によって引き起こされる保護的細胞機構である。このシグナル伝達経路の支流の1つは、タンパク質翻訳の一時的遮断を引き起こすが、これは真核生物の翻訳開始因子であるeIF2のαサブユニットのリン酸化を介している。小胞体ストレス応答の活性化および（または）eIF2α-Pレベルの上昇は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびプリオン病の患者で見られるが、それが神経変性とどのように結びついているのかは明らかにされていない。今回我々は、プリオン複製中のプリオンタンパク質の蓄積が、eIF2α-Pによる全体的なタンパク質合成の持続的翻訳抑制を引き起こし、これがプリオン病罹患マウスのシナプス不全および神経細胞損傷に関連することを明らかにする。さらに我々は、プリオンに感染したマウスで、海馬における翻訳回復の促進が神経を保護することを示す。eIF2α-Pに特異的なホスファターゼであるGADD34の過剰発現は、レンチウイルスを用いたRNA干渉によるプリオンタンパク質の発現低下と同様、eIF2α-Pの発現を低下させた。その結果、いずれのやり方によっても、きわめて重要な翻訳効率がプリオン病罹患中に回復して、シナプス欠損およびニューロン減少が救済され、生存率が有意に上昇した。反対に、eIF2α-Pの脱リン酸化阻害剤サルブリナルは、プリオン病マウスでeIF2α-Pレベルを上昇させ、神経毒性を増悪させ、生存率を有意に低下させた。いくつかの神経変性疾患では、ミスフォールドしたタンパク質が大量に存在し小胞体ストレス応答の活性化が認められることを考慮すると、今回の結果は、各疾患に特異的な方法よりも、翻訳調節のような一般的なシグナル伝達経路の操作のほうが、このような疾患全体においてシナプス異常およびニューロン減少を防止する新規治療につながる可能性があることを示している。 Full Text PDF 目次へ戻る
