Letter 医学：IDH1変異のみで神経膠腫の過メチル化表現型は確立される 2012年3月22日 Nature 483, 7390 doi: 10.1038/nature10866 全ゲノムにおける遺伝的およびエピジェネティックな変化は共に、がんの発生に根本的に重要であるが、こうした変化の間の相互依存性に関する理解は進んでいない。CpG島メチル化表現型（CIMP）を示す神経膠芽腫などのがんは、エピゲノムの大規模な異常と独特な生物学的特徴を持つ腫瘍群である。神経膠腫CIMP（G-CIMP）は腫瘍原性の強力な決定因子であるが、G-CIMPの分子基盤はまだ明らかにされていない。今回我々は、イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）という単一の遺伝子の変異により、メチロームがリモデリングされてG-CIMPが生じることを示す。このリモデリングの結果、メチロームおよびトランスクリプトームの再編成が生じる。中悪性度の多数の神経膠腫のエピゲノムを解析した結果、独特なG-CIMP表現型が明らかになり、これはIDH変異の存在に大きく依存していた。ヒトの初代アストロサイトへの変異型IDH1の導入は、特定のヒストン標識を変化させ、大規模なDNA過メチル化を誘発し、G-CIMP陽性の低悪性度神経膠腫で観察される変化を反映するようにメチロームを再形成する。さらに、変異型IDH1によって引き起こされたエピゲノムの変化は、重要な遺伝子発現プログラムを活性化し、G-CIMP陽性の前駆神経性の神経膠芽腫の特徴となるが、ほかの神経膠芽腫の特徴となることはなく、生存率向上の予測因子となる。今回の結果は、IDH変異が神経膠腫におけるCIMPの分子的基盤であることを明らかにし、これらの神経膠腫の腫瘍発生の仕組みを理解する際の枠組みを提供し、ヒトのがんにおいてゲノム変化とエピゲノム変化が相互作用していることを強調している。 Full Text PDF 目次へ戻る
