Letter 医学：BETのクロマチンへの動員阻害はMLL融合白血病の有効な治療である 2011年10月27日 Nature 478, 7370 doi: 10.1038/nature10509 混合型白血病（MLL）遺伝子が関与する頻発性染色体転座によって生じる侵襲型の白血病は、従来の治療が効かないことが多い。MLLの融合パートナーの多くは、転写伸長の重要な調節因子であるSEC（super elongation complex）のメンバーであり、この過程の調節異常が白血病の発症に重要な役割を担っていることが示唆される。今回我々は包括的なプロテオミクス法を用いて、MLL融合タンパク質が、SECやPAFc（polymerase-associated factor complex）の一部として、アセチルリシン認識クロマチン「アダプター」タンパク質のBETファミリーと会合することを明らかにする。これらのデータは、クロマチンからのBETファミリータンパク質の排除を介する、MLL融合白血病の治療的介入の基盤となる。BETファミリーの新規低分子阻害剤GSK1210151A（I-BET151）が、ヒトとマウスのMLL融合白血病細胞株に対して、初期の細胞周期停止とアポトーシスの誘導を介した強い有効性を持つことを示す。異なるMLL融合を持つ2種のヒト白血病細胞株をI-BET151で処理すると、共通の遺伝子群の発現が変化し、これらの遺伝子の機能によりこうした表現型の変化を説明できると考えられる。I-BET151の作用機序の少なくとも一部は、クロマチンからのBRD3/4、PAFcおよびSEC成分の排除による重要な遺伝子群（BCL2、C-MYCおよびCDK6）の転写抑制に起因する。in vivo研究によって、I-BET151は顕著な治療的価値があることが示され、マウスMLL–AF9およびヒトMLL–AF4白血病の2つの異なるマウスモデルで生存率の上昇が見られる。さらに、ヒト白血病幹細胞に対するI-BET151の有効性が実証され、この強力な治療力に対するさらなる証拠が得られた。これらの知見は、クロマチンからのBETタンパク質の排除がこの侵襲性白血病のエピジェネティックな治療法として有望であることを確証している。 Full Text PDF 目次へ戻る
