Letter 医学：RNAiスクリーニングからBrd4が急性骨髄性白血病の治療標的であることが明らかになる 2011年10月27日 Nature 478, 7370 doi: 10.1038/nature10334 エピジェネティックな経路は、クロマチン修飾の制御や解読によって遺伝子発現を調節できる。がん細胞はエピジェネティックな特性の変化を特徴とし、通常クロマチン調節装置を利用して、発がん性の遺伝子発現プログラムを実行する。クロマチンの変化は原則的に可逆的で、薬剤による介入の影響を受けやすいことが多いが、治療的にそのような経路を標的にする有望性には、エピジェネティックな調節因子へのがん特異的な依存性が完全には解明されていないため、限界がある。今回我々は、急性骨髄性白血病（AML）において、エピジェネティックな脆弱性を検討する偏りのない方法について述べる。AMLは異常なクロマチン状態と関連することが多い侵襲性の造血器悪性腫瘍である。遺伝学的性質が確定されているAMLマウスモデルで、既知のクロマチン調節因子を標的とする低分子ヘアピン型RNA（shRNA）のカスタムライブラリーをスクリーニングすることにより、タンパク質であるBrd4（bromodomain-containing 4）が疾患の維持に不可欠であることが明らかになった。shRNAあるいは低分子阻害剤JQ1を用いてBrd4を抑制すると、in vitroおよびin vivoでロバストな抗白血病効果が見られ、それに伴って骨髄細胞の終末分化および白血病幹細胞の除去が起こった。同様の感受性が、さまざまなヒトAML細胞株や原発性白血病患者の試料で観察されたことから、JQ1はさまざまなAML亜型において広範な活性を持つことが明らかになった。Brd4抑制によって得られる効果の少なくとも一部は、Myc発現を維持して異常な自己複製を促進する役割によるものである。このことから、JQ1はがんでMYCを抑制する薬理学的手法となると考えられる。我々の結果は、Brd4の低分子による阻害がAMLで、そしておそらくは他のがんでも、有望な治療戦略となることを立証し、また、直接的な薬理学的介入に利用できるエピジェネティックな脆弱性を明らかにするためのRNA干渉（RNAi）スクリーニングの有用性を強調するものである。 Full Text PDF 目次へ戻る
