Letter 細胞：血管ニッチとVEGF-Nrp1ループは皮膚腫瘍の形成開始と幹細胞性を調節している 2011年10月20日 Nature 478, 7369 doi: 10.1038/nature10525 血管形成は腫瘍の形成開始と悪性進行の過程で非常に重要である。血管内皮増殖因子（VEGF）とその受容体の遮断を目的とするさまざまな戦略が、がん患者での血管形成を阻害するために開発されてきた。VEGFの血管形成に対する影響に加えて、腫瘍細胞への直接作用といった別の機構が、VEGF遮断療法の効率にかかわっている可能性が次第に明らかになってきている。がん幹細胞（CSC）は、皮膚の扁平上皮腫瘍など、さまざまながんで報告されている。本論文では、皮膚腫瘍のマウスモデルを用いて、腫瘍進行の初期段階で、血管ニッチとVEGFシグナル伝達が、皮膚の扁平上皮腫瘍の幹細胞性（自己複製能および分化能）の制御に与える影響を検討した。我々は、皮膚乳頭腫のCSCが内皮細胞に非常に近接した血管周囲ニッチに局在することを示す。さらに、VEGFR2の遮断により腫瘍が退縮したが、それは微小血管密度の低下によってだけでなく、CSCプールの大きさの減少やCSCの複製能の障害にも起因していた。腫瘍上皮細胞でVegfaを条件的に欠失させると、腫瘍は退縮したが、腫瘍上皮細胞でVEGFが過剰発現すると、腫瘍の増殖が促進された。VEGFは血管形成への作用がよく知られているが、それに加えてがんの幹細胞性と対称性CSC分裂に続くCSC増加を促進することによって、皮膚腫瘍の増殖に影響を与えた。そのうえ、皮膚CSCに発現するVEGF共受容体であるニューロピリン1（Nrp1）を欠失させると、がんの幹細胞性と複製を促進するVEGFの能力が阻害された。我々の結果は、腫瘍細胞由来のVEGFはがんの幹細胞性促進に二重の役割を持つことを明らかにしている。すなわち、VEGFはパラクリンでの血管形成の促進によってCSCのための血管周囲ニッチを作り出し、そしてオートクリンループでNrp1を介してCSCに直接作用することで、がんの幹細胞性と複製を促進している。さらに、正常な表皮でNrp1を欠失させると、皮膚腫瘍形成開始が防止されることを示す。これらの結果は皮膚がんの予防と治療に重要な意味を持つかもしれない。 Full Text PDF 目次へ戻る
