Letter 細胞：合成RORリガンドによるTH17分化および自己免疫の抑制 2011年4月28日 Nature 472, 7344 doi: 10.1038/nature10075 インターロイキン17を産生するヘルパーT細胞（TH17細胞）は、最近同定されたCD4+ T細胞群で、自己免疫疾患の病因となる役割を担うことが特徴である。核内受容体であるレチノイン酸受容体関連オーファン受容体αおよびγt（それぞれRORαおよびRORγt）は、この細胞種の分化に不可欠な役割を担っている。本論文では、新種の化合物として最初に合成されたSR1001が、RORαとRORγtの両方に特異性を示す高親和性の合成リガンドであることを示し、SR1001がTH17細胞の分化とその機能を阻害することを明らかにする。SR1001は、RORαおよびRORγtのリガンド結合ドメインに特異的に結合して、リガンド結合ドメイン内でコンホメーション変化を誘導する。この変化にはへリックス12の再配置が含まれ、これがコアクチベーターへの親和性低下とコリプレッサーへの親和性上昇につながり、その結果、これらの受容体の転写活性が抑制される。SR1001は、インターロイキン17Aの遺伝子発現およびタンパク質産生を阻害することから示されるように、マウスのTH17細胞分化を抑制した。また、SR1001をマウスあるいはヒトの分化したTH17細胞に加えると、サイトカイン発現が阻害された。さらに、SR1001はマウスで自己免疫疾患の臨床的重症度の軽減に有効だった。我々のデータは、オーファン受容体RORαおよびRORγtを標的としてTH17細胞の分化と機能の特異的阻害が実現可能であることを示しており、また、この新規クラスの化合物が自己免疫疾患の治療に使える可能性を示している。 Full Text PDF 目次へ戻る
