Letter 細胞：発がんストレス媒介性のp53応答におけるARFの転写非依存的調節 2010年3月25日 Nature 464, 7288 doi: 10.1038/nature08820 腫瘍抑制因子ARFは、発がんストレス下でのp53の活性化に特異的に必要とされる。最近の研究により、DNA損傷によって誘導されるp53活性化ではなく、ARFを介したp53の活性化が、特定の生物学的条件下では、in vivoでの腫瘍形成に対する重要な抑制機能を果たすことが明らかにされた。また、ARF–p53経路が、腫瘍抑制に対して、当初考えられた以上に重要な機能をもっていることが示唆されている。ARFはほとんどのヒト細胞株で非常に安定なタンパク質であるため、ARFの誘導は主に転写レベルで行われており、また、がん遺伝子によるARF–p53経路の活性化はDNA損傷後のp53活性化に比べてずっと遅く、おおむね不可逆的な過程であると広く考えられてきた。今回我々は、ARFは、正常なヒト細胞では非常に不安定だが、がん細胞ではその分解が阻害されていることを示す。生化学的な精製により、ARFに特異的なユビキチンリガーゼが同定され、我々はそれをULFと名付けた。ULFは、in vitroおよびin vivoの両方でARFと相互作用し、ARFのリシン非依存的なユビキチン化と分解を促進する。ULFのノックダウンにより、正常なヒト細胞でARFが安定化され、ARF依存的なp53を介した増殖停止が誘導される。さらに、ヌクレオフォスミン（NPM）とc-Mycは共にがん細胞で一般に発現が増加しているが、これらはULFを介したARFのユビキチン化をそれぞれ異なる機序によって停止させることができ、その結果、がん細胞でARFの安定化を促進する。これらの知見は、ARF–p53経路の動的性質を明らかにし、また、発がんストレスに対する応答の際のARFの調節に、転写非依存的機構が非常に重要な役割をもつことを示唆している。 Full Text PDF 目次へ戻る
