Letter 免疫：自然免疫恒常性のFOXOに依存した調節 2010年1月21日 Nature 463, 7279 doi: 10.1038/nature08698 自然免疫系は古くからある宿主の防御機構で、侵入する微生物から体を守る。病原体感染と戦う免疫エフェクター分子の重要な種類の1つに、植物および動物で産生される抗菌ペプチド（AMP）がある。ショウジョウバエでは、感染に応答するAMPの誘導は、進化的に保存されているToll経路とIMD（immune deficiency）経路の活性化を介して調節されている。本論文では、AMPの活性化が、ストレス抵抗性や代謝、老化の重要な調節因子であるFOXO転写因子によって、これらの免疫調節経路には依存せずに行われうることを示す。非感染動物では、AMP遺伝子は、絶食、インスリンシグナル伝達変異体の使用、あるいは低分子阻害剤の投与によって誘導された場合に、核内のFOXO活性に反応して活性化される。AMPの誘導は、foxoヌル変異体で消失するが、FOXOを過剰発現した場合、増強される。FOXO活性に応じたAMP遺伝子の発現は、TollとIMDの両経路が欠失していることで免疫的攻撃誘発に応答できないショウジョウバエでも誘導できる。Drosomycinのプロモーターでの分子レベルの実験により、FOXOがその調節領域に直接結合して転写が誘導されることが示された。ショウジョウバエでのin vivoの実験のみならず、ヒトの肺、腸管、腎臓および皮膚の細胞での実験により、FOXO依存的なAMPの調節は進化的に保存されていることが示された。我々の結果は、AMP遺伝子が正常の生理的条件下において、細胞や組織のエネルギー状態の振動に応答して活性化されうるという、代謝と自然免疫の相互調節の新しいメカニズムを示唆している。この調節は病原体応答性の自然免疫経路には依存していないようであり、このような経路の活性化には組織損傷や修復を伴うことが多い。上皮組織ではFOXOに応答したAMP産生がわずかであることは、特に動物がエネルギー不足やストレス状況下にある場合、宿主の組織を傷害することなく防御応答を調節するのに役立っているのかもしれない。 Full Text PDF 目次へ戻る
