Article 腫瘍：家族性神経芽細胞腫の主要な素因遺伝子として特定されたALK 2008年10月16日 Nature 455, 7215 doi: 10.1038/nature07261 神経芽細胞腫は小児がんの1つで遺伝性のものもあるが、遺伝的原因についてはほとんど知られていない。今回我々は、anaplastic lymphoma kinase（ALK）遺伝子に起こった生殖系列変異によって家族性神経芽細胞腫の大半が説明できること、そして、この活性化変異は体細胞でも獲得されうることを明らかにする。まず、神経芽細胞腫家系での全ゲノムスキャンにより、染色体バンド2p23-24の位置に明らかな連鎖シグナルを同定した。この領域の候補遺伝子の塩基配列を再解読したところ、ALKのチロシンキナーゼドメインに3種類の異なった生殖細胞系列のミスセンス変異が見つかり、それらは8つの異なった家系で罹患者と関連していた。高リスク神経芽細胞腫の194の試料について再度配列決定を行ったところ、その12.4%にチロシンキナーゼドメインの体細胞性に獲得された変異があることが判明した。10個の変異のうち9個がキナーゼドメインの極めて重要な領域に位置し、発がんの推進因子である可能性が非常に高いと考えられた。変異の結果として構成的なリン酸化がみられ、ALKに変異あるいは増幅のある細胞系列すべてと、野生型ALKをもつ6つの細胞系列のうち2つで、ALKのメッセンジャーRNAを標的として選択的にノックダウンすると、細胞の成長が著しく阻害された。これらの結果は、ALKの遺伝的変異が家族性神経芽細胞腫の主な原因であることを示しており、また、この細胞表面キナーゼの生殖系列での活性化や後天的な活性化が、この致命的な小児がんの格好の治療標的であることも明らかにしている。 Full Text PDF 目次へ戻る
