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生化学：塩基フリップアウト（base-flipping）機構を利用したSRAタンパク質UHRF1による片鎖メチル化DNAの認識

2008年10月9日 Nature 455, 7214 doi: 10.1038/nature07249

CpGジヌクレオチドのDNAメチル化は、哺乳類ゲノムにおける重要なエピジェネティック修飾であり、染色体構造や遺伝子の発現、そしてゲノムの安定性などの制御に本質的な役割を果たす。DNAメチル化パターンの違いが、ゲノムインプリンティングやX染色体の不活性化、胚形成や発がんといった広範な生命現象の根底にある。メチル化パターンのエピジェネティックな継承は、DNAの複製の際に、鋳型鎖のメチル化の状態に応じて新生鎖のCpG配列をメチル化する酵素DNAメチルトランスフェラーゼ1（Dnmt1）により行われている。タンパク質UHRF1（Np95やICBP90としても知られている）は、SRA（SET and RING-associated）ドメインを介して片鎖メチル化部位を認識し、Dnmt1をその部位へと誘導する。今回我々は、片鎖メチル化DNAと非結合状態、および結合状態のSRAドメインの結晶構造を報告する。SRAドメインは球状構造を取り、その表面に高度に保存された残基が形成する塩基性のくぼみをもつ。このくぼみへのDNAの結合により、SRAドメイン内のループとアミノ末端尾部が折りたたまれて、メチル化部位の主溝と副溝に入り込み、DNAとの接触面を形成する。メチル化CpG結合ドメイン（MBD）による両鎖メチル化CpG部位の認識とは対照的に、SRA-DNA複合体中の片鎖メチル化部位のメチル化シトシン塩基は、DNAのらせんからフリップアウトして、SRAのくぼんだ表面上のポケットにしっかりとおさまっていた。この複合体の構造から、片鎖メチル化CpG部位のUHRF1からDnmt1への協調的な移動に伴って、鋳型鎖のメチル化シトシンと新生鎖のメチル化の標的となるシトシンが連続してフリップアウトする機構が示唆される。

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