Letter 医学：多発性骨髄腫におけるIRF4依存 2008年7月10日 Nature 454, 7201 doi: 10.1038/nature07064 転写因子IRF4（interferon regulatory factor 4）は、免疫応答の際のリンパ球の活性化および免疫グロブリンを分泌する形質細胞の発生に必要である。形質細胞の悪性腫瘍である多発性骨髄腫は複雑な分子レベルの原因によって発生する疾患で、遺伝子発現プロファイルと頻発する染色体転座によって定義されるいくつかのグループに分けられる。さらに、その悪性クローンはいくつもの発がん性傷害部位を保持することができ、病気の進行とともに遺伝的損傷が蓄積される。多発性骨髄腫に対する現在の治療では、延命は可能だが、治癒は望めない。したがって、すべての骨髄腫の亜型に共通の分子経路を標的とする新たな治療法が必要とされる。今回我々は、機能欠失型RNA干渉に基づいた遺伝子スクリーニングを使うことによって、形質転換を引き起こす発がん機構にかかわらず、IRF4の阻害が骨髄腫細胞株に対して毒性を示すことを明らかにする。遺伝子発現プロファイリングおよび全ゲノム規模のクロマチン免疫沈降解析により、IRF4標的遺伝子の広範なネットワークが明らかになり、また、活性化B細胞および骨髄腫ではMYCがIRF4の直接的な標的として同定された。意外にも、IRF4自身がMYC転写活性化の直接標的となっており、骨髄腫では自己調節回路が形成されていた。IRF4はほとんどの骨髄腫で遺伝的に変化していないにもかかわらず、骨髄腫細胞は、正常な形質細胞と活性化B細胞の遺伝子発現プログラムを融合させた異常なIRF4調節ネットワークに依存している。 Full Text PDF 目次へ戻る
