Letter 細胞：破骨細胞の大きさは、LIF/LIF受容体シグナル伝達と低酸素状態を介してFra-2によって制御される 2008年7月10日 Nature 454, 7201 doi: 10.1038/nature07019 破骨細胞は骨を吸収する働きをする多核造血細胞で、この活性が亢進すると骨粗鬆症となって骨量が低下し、骨折リスクが高くなる。また、破骨細胞のサイズや数の増大は、パジェット病や多発性骨髄腫などの病気の特徴でもある。AP-1転写因子複合体の成分の1つであるタンパク質c-Fosは、破骨細胞の分化に不可欠である。今回我々は、Fos関連タンパク質Fra-2が破骨細胞の生存とサイズを制御していることを明らかにする。Fra-2が欠損した新生マウスの骨には巨大な破骨細胞がみられ、白血病阻害因子（LIF）とその受容体を介したシグナル伝達が起こらなくなる。同様に、LIFを欠失した新生動物にも巨大な破骨細胞がみられ、LIFがFra-2とc-Junの直接の転写標的であることが明らかになった。さらにFra-2とLIFが欠失した骨は低酸素状態を呈し、低酸素誘導因子1α（HIF1α）とBcl-2の発現量が増加する。in vivoではBcl-2の過剰発現だけで巨大破骨細胞の誘導に十分だが、Fra-2とLIFのHIF1αに対する影響は、HIFプロリルヒドロキシラーゼPHD2の転写調節を介している。胚でのFra-2の特異的不活性化だけでは低酸素状態や巨大破骨細胞という表現型は生じないので、この経路は胎盤で働いているらしい。したがって、胚発生の際に胎盤で生じる低酸素状態が、若齢仔マウスでの巨大な破骨細胞形成に結びつく。これらの知見は、破骨細胞の形成亢進が関係する症候群の治療標的となりそうなものを示している。 Full Text PDF 目次へ戻る
