Letter 医学：基質を標的とするγ-セクレターゼモジュレーター 2008年6月12日 Nature 453, 7197 doi: 10.1038/nature07055 いくつかの非ステロイド抗炎症剤などの小分子γ-セクレターゼモジュレーター（GSM）によるAβ42（アミロイド-βペプチドの42個のアミノ酸残基からなるアイソフォーム）レベルの選択的低下は、アルツハイマー病の有望な治療法である。我々は、こうした薬剤の標的を明らかにする目的で、ビオチン化した光活性化型GSMを開発した。GSMの光プローブは、γ-セクレターゼ複合体のコアタンパク質を標識しないが、ヒト神経膠腫H4細胞においてβ-アミロイド前駆体タンパク質（APP）、APPのカルボキシ末端フラグメント、およびアミロイド-βペプチドを標識した。基質の標識化は他のGSMと競合し、APPγ-セクレターゼ基質の標識化は、ノッチの基質よりも効率的に行われた。GSMとの相互作用は、凝集に重要な領域であるアミロイド-βの28〜36番目のアミノ酸残基に局在していた。また、アミロイド-βのこの領域で相互作用することが知られている化合物はGSMと同様の作用があり、GSMの中には細胞に由来するアミロイド-βオリゴマーの産生を変化させるものもある。さらに、APPのGSM結合部位への変異導入では、GSMに対する基質の感度が変化する。これらの知見から、GSMによる基質の標的化は、Aβ42産生の変化と、アミロイド-βの凝集阻害という2つの治療的作用を機構的に結びつけるものであり、その相乗作用によりアルツハイマー病におけるアミロイドβの沈着を低減できる可能性があることがわかった。本研究の結果は、タンパク質分解酵素の小分子エフェクターによる「基質標的」の存在とその利用可能性を示すものでもあり、これを広く適用できれば、「新薬の開発につながる」標的に対する現在の概念を大きく広げるであろう。 Full Text PDF 目次へ戻る
