Letter 細胞：Fbxw7/Cdc4はp53に依存するhaploinsufficientな腫瘍抑制遺伝子である 2004年12月9日 Nature 432, 7018 doi: 10.1038/nature03155 FBXW7/hCDC4遺伝子は、染色体の安定性の制御に関与するユビキチンリガーゼをコードしている。本論文では、p53に依存して腫瘍形成にかかわる遺伝子に関して哺乳類での遺伝子スクリーニングを行い、マウスのFbxw7遺伝子がp53に依存する腫瘍抑制遺伝子であることを突き止めた。p53+/-マウス由来の放射線誘発リンパ腫ではヘテロ接合性の消失が頻繁に生じ、Fbxw7遺伝子での突然変異率は10%となるが、p53-/-マウスではこうした変化は認められない。Fbxw7+/-マウスでは、放射線に誘発される腫瘍発生への感受性は高まるが、腫瘍の大半は野生型の対立遺伝子を保持しながら発現していることから、Fbxw7はhaploinsufficientな腫瘍抑制因子であることが示唆される。Fbxw7の欠失により、p53欠損マウスで発生する癌の種類に変化が生じ、肺、肝臓および卵巣等の上皮組織に種々の腫瘍が認められるようになる。Fbxw7欠失マウスの胚繊維芽細胞、またはFbxw7に対する低分子干渉RNAを発現する野生型マウスの細胞では、オーロラAキナーゼ、c-JunおよびNotch4の濃度が上昇しているが、サイクリンE濃度の上昇は認められない。p53に依存したFbxw7の欠失は、オーロラAの活性化を含むと思われる機序を通して遺伝子を不安定化させると考えられ、このことはヒトの癌における突然変異の早期発生に対する説明となると思われる。 Full Text PDF 目次へ戻る
