Letter 生化学：ヒト由来オキシドスクアレンシクラーゼの構造に基づいたステロイド骨格形成についての考察 2004年11月4日 Nature 432, 7013 doi: 10.1038/nature02993 高等生物においては、ステロイド骨格の形成はもっぱら膜結合型のオキシドスクアレンシクラーゼ(OSC; ラノステロール成酵素)によって触媒される。高度に選択的な環化反応で、OSCは線状の基質2,3-オキシドスクアレンからスタートして7つのキラル中心を持つラノステロールを形成する。過去50年間に、複雑な環化カスケード機構についての貴重なデータが、自殺阻害剤、変異導入実験、ホモロジー・モデリングを用いて集められてきた。それにもかかわらず、この酵素がどのようにして反応を触媒しているかは、まだ完全には理解されていない。OSCはコレステロール生合成において決定的な役割を果たしているため、広く使用されているスタチンを補いうる新しい抗コレステロール薬発見のためのターゲットの代表格である。本研究では、ヒト由来膜タンパク質OSCの2つの結晶構造を示す。in vivoでコレステロール低下作用を示す阻害剤が結合したターゲットタンパク質は、新しいOSC阻害剤の構造に基づく設計の道を開く。反応生成物ラノステロールとの複合体は、この高度な発熱を伴う環化反応において酵素生成物特異性を獲得する仕組みを明確に示す。 Full Text PDF 目次へ戻る
