構造生物学：細菌のガスダーミンが形成する小孔の構造と組み立て

タンパク質のガスダーミン（GSDM）は病原体の感染に応答して膜に小孔を形成し、これが宿主細胞でピロトーシスと呼ばれる細胞死過程を誘導する。ヒトとマウスでGSDMが形成する小孔の研究から、24〜33個のプロトマーからなる集合体の機能と構造が明らかになった。しかし、膜の標的化とGSDM小孔形成の機構、それに進化上の起源はまだ分かっていない。今回我々は、細菌のGSDM（bGSDM）小孔の構造を決定し、小孔組み立ての保存された機構を明らかにする。我々はまず、部位特異的なタンパク質分解活性化のために一連のbGSDMを設計し、さまざまなbGSDMが、哺乳類で見られるような比較的小さい集合体から50個以上のプロトマーを含む例外的に大きな小孔まで、多様なサイズの小孔を形成できることを明らかにした。次いで、Vitiosangium属のbGSDMについて、オリゴマーがばね状の「スリンキー」に似たコンホメーションをとった状態のクライオ電子顕微鏡構造を決定し、天然脂質環境中にあるbGSDM小孔の解析を行って、52量体である完全なbGSDM小孔の原子レベルのモデルを構築した。構造学的解析と分子動力学シミュレーション、細胞アッセイを組み合わせることで、GSDM小孔の段階的組み立てモデルを裏付ける結果が得られ、共有結合しているパルミトイルが膜を貫通するβストランド領域の形成に先立って疎水的な鞘を離れて膜に挿入される可能性が示唆された。これらの結果は、自然界で見いだされるGSDM小孔の多様性を明らかにしており、プログラムされた宿主細胞死を可能にするための古くからある翻訳後修飾の機能を説明している。

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