Article
免疫学：AIREは胸腺T細胞寛容のための遺伝子標的の標識となるZ型DNAに依存する
Nature 628, 8007 doi: 10.1038/s41586-024-07169-7
AIREは非従来型の転写因子であり、胸腺髄質上皮細胞において数千の遺伝子の発現を増強し、また自己反応性T細胞のクローン除去や表現型の転換を促進する。多くの転写因子とは大きく異なり、AIREは特定のDNA配列モチーフに結合しないため、その標的特異性の生物学的な論理はほとんど明らかにされていない。今回我々は、畳み込みニューラルネットワークの構築および、F1雑種マウスの解析を通じた天然の遺伝的多様性の利用という2つの直交的方法を行い、AIREのシス調節機構を調べた。どちらの方法でも、Z型DNAとNFE2–MAFが、AIREの標的選択に対して正の影響を及ぼすと考えられる候補に挙がった。ゲノム規模のマッピング研究では、Z型DNA形成モチーフとNFE2L2結合モチーフが、DNA二本鎖切断を生じる遺伝子プロモーターの固有の能力と正に関連することや、強力な二本鎖切断生成を示すプロモーターは、接近可能なクロマチンや既に組み立てられた転写装置を備えた転写待機状態に入る可能性がより高いことが明らかになった。従って、AIREは待機状態のプロモーターを有する遺伝子を優先的に標的化する。我々は、Z型DNAが、二本鎖切断の生成とプロモーターの待機状態形成を増強することによって、AIREを係留して転写プログラムの誘導を促進するというモデルを提案する。これらの知見は、機構に関する長年の難題を解決するだけでなく、T細胞寛容を操作するための手段も示唆している。
