免疫学：エフェクターCD8 T細胞は長期生存記憶細胞へ脱分化する
Nature 552, 7685 doi: 10.1038/nature25144
血液中を循環し、リンパ器官に存在する記憶CD8 T細胞は、長期持続するT細胞の免疫に不可欠な構成因子である。これらの記憶CD8 T細胞は、病原体への再曝露時にエフェクター機能を速やかに生み出せるよう準備しているが、多分化能やリンパ節および脾臓への遊走能など、ナイーブ細胞と共通する多くの性質も持っている。このように、記憶細胞はナイーブ細胞とエフェクター細胞の両方の特徴を併せ持つため、記憶T細胞がエフェクター細胞から発生するのか、それとも直接ナイーブ細胞から発生するのかを焦点に激しい議論が長く続いている。今回我々は、長期生存記憶CD8 T細胞が、エフェクターT細胞のサブセットから脱分化の過程を介して派生することを示す。我々は、記憶CD8 T細胞の発生起源を評価するために、マウスでリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの急性感染に際して起こる、ウイルス特異的CD8 T細胞でのナイーブ細胞関連遺伝子およびエフェクター細胞関連遺伝子のDNAメチル化プログラミングの変化を調べた。ターミナルエフェクターCD8 T細胞サブセットに対する記憶前駆CD8 T細胞サブセットのメチル化プロファイリングから、記憶細胞を生じる細胞サブセットは、ナイーブなエピジェネティック状態を保持しているというよりも、ナイーブ細胞関連遺伝子がde novoにDNAメチル化されるプログラムを獲得し、古典的にエフェクター分子として定義される座位が脱メチル化されることが分かった。de novoメチルトランスフェラーゼDnmt3aをエフェクター分化の初期段階で条件的に欠失させると、メチル化が低下し、ナイーブ細胞関連遺伝子がより速やかに再発現するようになり、その結果として記憶細胞の発生が加速した。ウイルス特異的CD8 T細胞の記憶-前駆エフェクターT細胞サブセットを抗原を持たないマウスへ移入したときに見られるこれらの細胞の表現型とエピジェネティックな状態の経時的な特徴解析から、記憶細胞への分化は、de novoメチル化プログラムの消去およびナイーブ細胞関連遺伝子の再発現と結び付いていることが明らかになった。従って、エフェクターCD8 T細胞でのナイーブ細胞関連遺伝子のエピジェネティックな抑制の解除は、長期生存記憶CD8 T細胞へ発生する細胞において、重要なエフェクター遺伝子を脱メチル化したまま行うことができ、これは、記憶T細胞が運命許容的なエフェクターT細胞サブセットから生じることを証明している。
