免疫：インテグリン調節療法は強皮症マウスモデルでの繊維形成や自己免疫を防止する
Nature 503, 7474 doi: 10.1038/nature12614
全身性硬化症（SSc）は、広く見られる病因不明の強皮症（皮膚の病的な繊維化が特徴である）の一種で、それまで健常だった成人で皮膚と内臓に自己抗体と関連して繊維形成が起こる。家族性再発は極めてまれであり、原因遺伝子は見つかっていない。SScでの繊維形成開始は一般に自己抗体の産生と相関しているが、自己抗体が病因に関与しているのか、単に病気の指標となっているだけなのかについてはまだ議論が続いており、自己抗体が誘導される機構についてもほとんど分かっていない。SScの研究は、この複雑な疾患の発症を再現する動物モデルがないために遅れている。病的な皮膚繊維化の発症機序についての足がかりを得るために、我々は皮膚硬化症候群（stiff skin syndrome；SSS）について調べた。これは、まれだが扱いやすいメンデル型遺伝病で、小児期に発症するびまん性の皮膚繊維症であり、常染色体優性遺伝してその浸透度は完全である。我々は以前に、細胞外ミクロフィブリルの主要成分であるfibrillin-1をコードする遺伝子FBN1のヘテロ接合性ミスセンス変異によりSSSが引き起こされることを示した。SSS変異はいずれも、fibrillin-1のArg-Gly-Asp（RGD）モチーフを含む1つのドメインだけに存在している。このモチーフは、細胞表面のインテグリンとの結合により、細胞と細胞外マトリックスとの相互作用を仲介するのに必要とされる。本論文では、fibrillin-1に類似のアミノ酸置換を導入したマウス系統で、悪性の皮膚繊維症が再現され、これはインテグリン調節療法により防止され、繊維化誘導性サイトカインのトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）の拮抗阻害により回復することを示す。変異体マウスでは、形質細胞様樹状細胞、ヘルパーT細胞、形質細胞などの炎症誘発性免疫細胞の皮膚浸潤に加えて、自己抗体産生も見られるが、こうした観察結果はインテグリン調節療法やTGF-βの拮抗阻害により正常化される。以上の結果は、細胞と細胞外マトリックスの相互作用の変化だけで、炎症性の繊維化を誘導するプログラムの開始と持続に十分であることを示しており、新たな治療戦略を明確に示している。
