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細菌のRNAおよび抗ウイルス性低分子化合物はcryopyrin/Nalp3を介してカスパーゼ-1を活性化する

Nature 440, 7081 doi: 10.1038/nature04517

CIAS1遺伝子におけるミスセンス変異は、3つの自己炎症性疾患、家族性寒冷自己炎症性症候群、マックル-ウェルズ症候群および新生児発症多臓器炎症性疾患を引き起こす。CIAS1の産物であるcryopyrin(別名Nalp3)は、細胞内の宿主防御シグナル伝達経路の活性化に関連しているNOD-LRRタンパク質ファミリーに属している。cryopyrinは、ASC(apoptosis-associated speck-like protein)とカスパーゼ-1を含む「インフラマソーム」とよばれる多タンパク質複合体を形成し、カスパーゼ-1の活性化とプロ-インターロイキン(IL)-1βのプロセシングを促進する。本論文ではcryopyrin欠損がインフラマソームの機能と免疫応答に与える影響について示す。cryopyrinおよびASCは、細菌のRNAやイミダゾキノリン化合物R837およびR848に応答して起こるカスパーゼ-1の活性化や、IL-1βおよびIL-18の生産に不可欠である。対照的に、腫瘍壊死因子-αやIL-6の分泌は、NF-κBやマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)と同様にcryopyrin欠損による影響を受けなかった。さらに我々は、Toll様受容体とcryopyrinが異なった細胞内経路を介してIL-1βおよびIL-18の分泌を制御することを示す。これらの結果は、細菌のRNAによるカスパーゼ-1の活性化を介した宿主防御におけるcryopyrinの重要な役割を明らかにし、また、自己炎症性症候群の発症機序を理解する手ががりとなるものである。

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