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cryopyrinは毒素とATPに応答してインフラマソームを活性化する

Nature 440, 7081 doi: 10.1038/nature04515

自然免疫応答においてインフラマソームの形成は重要である。インフラマソームはタンパク質からなり、細胞質ゾル中に存在する複合体でカスパーゼ-1を活性化し、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β(IL-1β)やIL-18のプロセシングを行う。アダプタータンパク質であるASCはインフラマソームの機能に必須であり、カスパーゼ-1と直接結合する。しかし、この相互作用がどのように引き起こされるかはよくわかっていない。ASCはアダプタータンパク質であるcryopyrin(NALP3やCIAS1としても知られている)とも相互作用する。cryopyrinの活性型変異は家族性寒冷自己炎症性症候群(familial cold autoinflammatory syndrome)、マックル-ウェルズ症候群および新生児発症多臓器炎症性疾患(neonatal onset multisystem inflammatory disease)などのIL-1βの過剰産生が特徴である疾患と関連がある。今回我々は、cryopyrinを欠損したマクロファージはToll様受容体アゴニストとATPに応答してカスパーゼ-1を活性化できないことを示す。この場合、ATPはP2X7受容体を活性化して細胞内K+の濃度を低下させる。K+イオノフォアのニゲリシンや強力な海洋生物毒であるマイトトキシンに応じたIL-1βの放出がcryopyrinに依存していることも見いだされた。Asc-/-マクロファージとは対照的に、cryopyrinをコードする遺伝子を欠損した(Cias1-/-)細胞は、グラム陰性のネズミチフス菌(Salmonella typhimuriumや野兎病菌(Francisella tularensis)による感染時に、カスパーゼ-1を活性化し、通常の濃度のIL-1βやIL-18を分泌した。しかしながら、グラム陽性の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)やリステリア菌(Listeria monocytogenes)に曝露したマクロファージでは、カスパーゼ-1を活性化し、IL-1βを分泌するにはASCおよびcryopyrinの両方が必要であった。したがって、cryopyrinはATP、ニゲリシン、マイトトキシン、黄色ブドウ球菌およびリステリア菌によって特異的に引き起こされるシグナル伝達経路に応答したインフラマソームの活性化に必須である。

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