Cover Story：ジアゼパムの標的：GABA_A受容体の構造から抗不安薬の結合部位が明らかになった

脳における速い抑制性神経伝達は主に神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）と、そのシナプス標的であるA型GABA受容体（GABA_A受容体）によって媒介される。こうした受容体は、中枢神経系の心理学的な活動に重要な役割を果たしており、その機能障害によって、てんかん、不安、不眠などの異常が生じることがある。さらに、GABA_A受容体は、バルビツール酸系薬、麻酔薬、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬のジアゼパム（セルシン/ホリゾン）やアルプラゾラム（ソラナックス/コンスタン）を含むさまざまな治療薬の標的でもある。今回R Hibbsたちは、脳におけるこの受容体の主要なアイソフォームの構造を報告している。彼らは、クライオ（極低温）電子顕微鏡法を用いて、ベンゾジアゼピン系薬過剰摂取の解毒剤であるフルマゼニルとGABAに結合したヒトα1β2γ2 GABA_A受容体の構造を解いた。表紙は、このヘテロ受容体の各サブユニットを異なる色で表したもので、青緑色の球は結合した薬剤である。著者たちは、この受容体がベンゾジアゼピン系薬の影響を受けることを示し、受容体のタンパク質サブユニットの間の界面にある部位が薬剤開発の標的となる可能性を明らかにしている。

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