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幹細胞：肺胞幹細胞は分化転換して細気管支の再生を駆動する
Nature 659, 8139 doi: 10.1038/s41586-026-11127-w
肺は、気道と肺胞という、解剖学的に異なる2つの区画から構成される。気道上皮幹細胞が肺胞の再生に動員されることは知られているが、肺胞細胞もこの解剖学的境界を逆方向に越え、気管支の修復に寄与できるかどうかは不明である。今回我々は、マウスで2種類のリコンビナーゼを組み合わせた細胞系譜追跡技術を開発し、これを用いて、2型肺胞上皮（AT2）細胞が損傷した細気管支へ遊走してクラブ細胞と繊毛細胞に分化転換し、それによって気道の再生に能動的に寄与することを実証する。機構的には、気管支の損傷後、浸潤してきた免疫細胞がSPP1を分泌し、細胞の遊走を方向付ける走化性勾配を形成する。細気管支周囲のAT2細胞は、インテグリンITGB1を介してこのSPP1シグナルを感知すると、損傷した細気管支に向かって遊走する。到着後、遊走してきたこれらのAT2細胞は、常在する繊毛細胞からNotchリガンドを受け取り、その結果Notch経路が活性化して、これがAT2細胞からクラブ細胞への分化転換を駆動する。この分化転換過程には、Cldn4の発現を特徴とする中間段階が伴う。SPP1またはITGB1の機能を阻害すると、AT2細胞の遊走が障害された一方、Notchシグナル伝達を阻害すると、クラブ細胞への分化転換が妨げられた。まとめると我々の知見は、細気管支上皮修復の区画横断的な細胞機構を明らかにしており、肺の再生可塑性についての現在の理解を広げるとともに、気道損傷に対する治療戦略に役立つ情報となり得る。
