細胞生物学：TBK1/ULK1シグナル伝達軸がリソソームストレスをTFEB活性化に結び付ける

環境変化に対するリソソームの適応は、細胞と代謝の恒常性にとって極めて重要であり、これには、栄養シグナルとストレスシグナルを基質ごとに異なる出力へと変換する、mTORC1キナーゼによる協調的制御が必要である。FLCN–FNIP複合体（FLCN:FNIP）は、mTORC1が転写因子EB（TFEB）を阻害する能力を選択的に制御することによって、リソソーム機能の重要な調節因子として働く。TFEBは、異化プログラムのマスター調節因子であり、がん遺伝子としても知られている。しかし、FLCN:FNIPの活性がどのように調節されているのかは不明だった。今回我々は、FLCNを調節する栄養非依存的なリソソームシグナル伝達経路を特定した。この経路では、v-ATPaseに駆動され、アダプターTAX1BP1を介してTBK1またはULK1（TBK1/ULK1）がリソソームへ動員される。この動員によって、TBK1/ULK1を介したFNIP1のS296におけるリン酸化が可能になり、その結果、FLCNが阻害され、TFEBが核へ移行する。濾胞性リンパ腫患者で繰り返し認められる、v-ATPaseのサブユニットATP6V1B2の変異は、この経路を恒常的に活性化し、TFEBの過剰活性化と濾胞性リンパ腫の増殖をもたらす。本研究は、リソソームの適応と腫瘍形成に極めて重要なリソソームシグナル伝達経路を明らかにするものである。

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