がんゲノミクス：致死的な転移性膀胱がんサブタイプの進化と不均一性
Nature 659, 8139 doi: 10.1038/s41586-026-11035-z
組織学的な多様性は、転移性尿路上皮がんの予後に関わる特徴であるが、その進化軌跡については十分に明らかになっていない。我々は以前、終末期患者のプロファイリングを行うため、組織学的サブタイプの症例を多く組み入れた転移性膀胱がんの迅速剖検プログラムを構築した。本研究で我々は、患者腫瘍の進化歴を再構築することにより、転移巣から別の転移巣への播種が、がんの拡散の主要なパターンであり、多クローン性の移動の増加が予後不良を予測することを示す。また、そのゲノム変化の負荷、不均一性、タイミングは、組織学的サブタイプ間で著しく異なっていた。形質細胞様サブタイプと神経内分泌型サブタイプでは、生存期間の短縮と関連するドライバー変化が早期に生じていた。変異シグネチャー解析と実験モデルにより、形質細胞様腫瘍が独自にファンコニ貧血経路を使い、化学療法誘発性のゲノム瘢痕の形成を軽減することが実証された。単一核プロファイリングから、組織学的サブタイプ内に複数の細胞状態が混在し、転写の不均一性が患者の生存と関連することが明らかになった。腫瘍微小環境の特性解析からは、サブタイプ間で免疫状態が異なっていることが明らかになり、形質細胞様腫瘍は免疫炎症性のプロファイルを示す一方、扁平上皮型腫瘍では免疫抑制が優勢であることが分かった。さらに我々は、死後に得られた無細胞DNAが、各サブタイプのゲノムの不均一性および転写の不均一性を捉えていることを実証する。これは、腫瘍のアイデンティティーと悪性度を非侵襲的に評価するための戦略となり得る。本研究の結果は、膀胱がんの組織学的サブタイプにおいて、腫瘍の不均一性が疾患進行の進化歴をどのように形作るかについて、新たな知見をもたらす。
