分子生物学：発生過程のヒト大脳皮質におけるグリア細胞タイプの三次元エピゲノム
Nature 658, 8136 doi: 10.1038/s41586-026-10987-6
ヒト大脳皮質は複雑かつ不均一で、発生過程で大きく拡大する。我々は以前、放射状グリア（RG）、中間前駆細胞、興奮性ニューロン、介在ニューロンを含む、神経新生に関する研究で、クロマチンループ形成が細胞系譜特異的遺伝子の転写調節の基盤となることを実証した。これにより、非コード領域の遺伝的バリアントが、細胞タイプ特異的な遺伝子調節を介して神経精神疾患に関与する仕組みへの理解が深まった。RGは、神経新生とグリア新生の両方を通じて細胞の多様性を生み出す上で重要な役割を持ち、脳室帯RG（vRG）と外側RG（oRG）にさらに分類できる。大脳皮質発生におけるこれらの細胞の重要性を踏まえ、今回我々は、妊娠中期のヒト新皮質に由来する主要な4つのグリア細胞集団、すなわちvRG、oRG、オリゴデンドロサイト前駆細胞、ミクログリアについて、包括的な三次元（3D）エピゲノム解析を行った。遺伝子発現、クロマチンアクセシビリティー、DNAメチル化、3Dクロマチン相互作用の情報を統合することで、細胞タイプ特異的なシス調節エレメント候補（cCRE）を特定し、その調節機能を、トランスジェニックマウス胚を用いて検証した。我々は、機械学習を用いて、グリアのcCRE内にある112の統合失調症リスクバリアントを優先候補として選び、その後、rs4449074リスク対立遺伝子がvRGエンハンサーの機能を損なうという予測をin vivoで確認した。さらに我々は、oRGのcCREは他のcCREに比べてヒト加速領域に富み、一部のヒト加速領域は、ニューロン発生に関わる遺伝子と相互作用するチンパンジーのオルソログ領域とは活性が異なることを示す。今回の知見は、大脳皮質形成期のヒト特異的な遺伝子発現調節についての理解を進める。
