神経科学：側坐核のコリン作動性ハブはオピオイド報酬学習を制御する

オピオイドの有益な作用と不適応な作用を分離することは難しい。その理由の1つは、ドーパミンシグナル伝達がこれらの両方の作用に関与していることにある。本研究で我々は、側坐核のドーパミンが上昇する条件下でも、オピオイド報酬に関する連合学習を阻止できることを示す。我々は、臨床で用いられているオピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンの細胞タイプ特異的類似体であるナロキソン^DARTを開発し、これを遺伝学的に定義された側坐核のコリン作動性介在ニューロンへ送達することで、これらの細胞だけを選択的にモルヒネ不応答性にした。モルヒネによる条件付け場所嗜好性の獲得は、標的への結合に依存した様式で消失し、文脈学習や運動機能の障害を示す証拠は認められなかった。すなわち、生理食塩水投与時の馴化はセッション間では強化され、セッション内の馴化には変化がなかったのに対し、モルヒネによって誘発される運動亢進、感作、急性鎮痛は保たれていた。微小透析法によって、コリン作動性介在ニューロン特異的なナロキソン^DARTは、側坐核のドーパミン上昇に検出可能な変化を生じさせることなく、モルヒネによって誘発されるアセチルコリンの低下を防ぐことが明らかになった。これらの知見は、オピオイド報酬に関する連合学習を制御するコリン作動性のゲートを特定し、新たなドーパミン–アセチルコリン可塑性理論を支持するとともに、急性鎮痛を保ちながら初期の報酬連合学習を制限し得る、オピオイド–コリン作動性機構を標的とする戦略の探究を動機付けるものである。

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