細胞生物学：TM184CはGPCRに似た調節因子で、細胞間の交換とオートファジーを調節する
Nature 657, 8132 doi: 10.1038/s41586-026-10993-8
タンパク質アノテーションの大部分はアミノ酸配列の類似性に基づいているが、相同性を検出できない領域では、多くの機能が未知のままである。今回我々は、AlphaFold2による数百万のモデルをマイニングすることにより、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）と構造的な相同性を持つ、ヒトの「スーパーダーク」な7回膜貫通型タンパク質の2つのファミリー、TM184とPRRTを特定した。これらのタンパク質は、βアレスチンの動員やGPCRキナーゼ（GRK）に依存したリン酸化を含め、GPCRに特徴的な活性を示す。我々は、このスーパーダークなGPCR様タンパク質の中で最も広範に発現し、進化的にもよく保存されているTM184Cに的を絞って詳しく調べた。TM184Cは、細胞膜ではなく、極めて動的な細胞内小胞に局在している。これらの小胞は微小管に沿って移動し、細胞の突起部に蓄積して、トンネルナノチューブ様、および腫瘍微小管様の細胞間接続の形成を促進する。この架橋構造は、TM184CのC末端尾部とそのアレスチンのコードモチーフを必要とする過程を通じて細胞小器官の共有を仲介し、GPCR様のβアレスチンとGRKによる調節を、小胞機能と細胞間の接続性に結び付ける。またTM184Cは、LC3Bの脂質付加とオートファゴソームの蓄積を制限することによって、オートファジーフラックスを制限する。この役割が高度に保存されており、ヒトTM184Cは、その相同体であるHfl1を持たない酵母でも、オートファジックボディの恒常性を回復させた。まとめるとこれらの知見は、構造に基づいたタンパク質の発見が、ダークプロテオームの解明にどのように役立つかを実証するとともに、TM184Cがオートファジー、細胞間接続性、物質交換を調節する進化的に古いGPCR様因子であることを明らかにしている。
