がん治療：前治療が小児がん再発の変異プロファイルを定める

がんの小児には、治療による短期および長期の副作用が数多く生じるが、化学療法への曝露に伴うDNA損傷量は明らかではない。今回我々は、治療用量および総曝露量を統一的に収集した多施設コホートの、全ゲノム塩基配列解読を行った腫瘍について、変異シグネチャーによってこの損傷を測定した。再発した小児腫瘍では、化学療法と放射線療法が唯一の外因性変異原であり、DNA変化の主要な発生源であることが多かった。治療後のがんは、未治療腫瘍と比べて、約3倍の数の固有の変異シグネチャーが存在し、体細胞変異の総負荷量は2倍であった。さらに、変異誘発効果は化学療法の種類によって異なっていた。我々は、白金製剤ベースの治療に関連するシグネチャーの特定数を2倍以上にし、この治療がほとんどの患者で最も数多くのバリアントをもたらすことを示す。治療曝露日を用いて、治療関連変異がいつ検出可能になるかを追跡し、白金製剤関連変異の出現に要する時間の下限を定めた。驚くべきことに、白金製剤で治療された腫瘍の3分の1以上で、1年以内に白金製剤シグネチャーが検出可能となった。この研究は、小児がんにおいて、化学療法が腫瘍進化の特定の駆動因子として重大な変異誘発効果を持つことを、ゲノムからの証拠によって示している。これらのデータは、治療のデ・エスカレーションの機会や、将来的に抵抗性クローンを増殖前に追跡できる可能性を浮き彫りにしている。

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