がん遺伝学：異数性は乳がんのドライバー遺伝子の獲得を選択する
Nature 657, 8132 doi: 10.1038/s41586-026-10752-9
染色体の不安定性はがんでは極めて高頻度に見られ、異数性として知られる大規模な染色体不均衡を引き起こす。しかし、異数性が腫瘍形成にどのように関与するのかは、影響を受ける遺伝子が膨大な数に上るため、依然として調べるのが難しい。今回我々は、免疫能が正常ながんマウスモデルでのハイスループットな双方向性遺伝学的スクリーニングを可能にする、CRISPRノックアウトと活性化を組み合わせたCRISPR-KOALA（CRISPR knockout- and activation-linked assay）を確立した。我々はまず、大規模なコピー数変化（CNA）によって駆動されるがんタイプである基底様乳がん（BLBC）において、ヒト染色体腕レベルの変化で最も頻度の高い10種類をリストにまとめた。そしてCRISPR-KOALAを用いて、これらの染色体腕上にある3752個の遺伝子のマウスオルソログをスクリーニングし、90個のがんドライバー遺伝子を特定した。その大部分の機能は不明であった。これらの遺伝子が駆動するのは、MAPK、HIPPO、WNTをはじめとする異なるシグナル伝達経路であり、BLBCの不均一性の高さを反映している。Trp53変異BLBCマウスモデルでは、特定したがんドライバー遺伝子を操作することで、CNAは不要になった。我々は、その機構として、染色体9pに位置するPLGRKTが強力ながん遺伝子であることを突き止め、その腫瘍促進活性は、ストレス抵抗性の極めて高いミトコンドリアと、活性酸素種の解毒活性の上昇に関連していることを示す。これらの知見を総合すると、染色体腕レベルのCNAが特定のドライバー遺伝子を選択し、不均一な生物学的過程を促進する機能を果たし得ることが明らかになった。
