神経変性：複数の集団間で共通するアルツハイマー病の細胞タイプシグネチャー
Nature 657, 8130 doi: 10.1038/s41586-026-10793-0
単一細胞分解能でのゲノム研究により、アルツハイマー病の臨床的・病理学的形質に関連する複数の細胞タイプが特定されているが、複数の人口集団に共通する関連性については調べられていない。この欠落を埋めるため、本研究で我々は、単一核RNA塩基配列解読とATAC-seq（assay for transposase-accessible chromatin with sequencing）を用い、ラテン系、白人（ラテン系を除く）、アフリカ系アメリカ人（ラテン系を除く）の死後脳組織試料について、皮質領域と皮質下領域のプロファイリングを行った。我々は、分子プログラムを離散的および連続的に解析することで、3つの集団全てにおいて、領域特異的な様式でアルツハイマー病に関連する細胞タイプ特異的クラスターを特定した。これらには、ミクログリア（GPNMB+およびCD74+サブグループ）、アストロサイト（SERPINH1+、CD44+およびWIF1+サブグループ）、ニューロン（SST+ GABA作動性および表層のグルタミン酸作動性）のシグネチャーが含まれる。我々はまた、離散的なクラスター分類では捉えられないが、疾患表現型と強い関連を示す、アストロサイトおよびオリゴデンドロサイトにおける連続的な遺伝子発現因子について報告する。これらの因子には、脂質のプロセシングや神経伝達物質再取り込みのような注釈付き機能に関連する遺伝子が多く含まれていた。そして我々は、分子プログラムによって、認知機能障害を有する人々を、3つ全ての集団にまたがる6つの異なるサブグループに分類できることを見いだした。これらのサブグループは神経病理学的には捉えられず、普遍的に存在するわけではないが、生前の認知機能障害と関連している分子的シグネチャーによって識別された。まとめると今回の研究は、人口集団間で共通する、アルツハイマー病に関与する主要な細胞タイプと遺伝子プログラムを特定し、さらに、代表性のあるサンプリングによって、共通のシグネチャーと疾患不均一性の両方をいかに捉え得るかを明らかにしており、これによって、今後の研究で重視すべき主要な細胞タイプをより適切に優先順位付けすることが可能になる。
