がん：腫瘍の薬剤抵抗性を逆転させるモジュール型in vivo抗体–ADCクリック法
Nature 657, 8130 doi: 10.1038/s41586-026-10789-w
抗体–薬物複合体（ADC）によって、細胞毒性物質を腫瘍細胞へと選択的に送達できるようになったことで、がん治療は大きく進展した。しかしADCの有効性は依然として、単一の標的抗原に依存していることによる制約がある。この依存性は腫瘍の標的化を制限し、抗原の発現が低く、かつ変化しやすい不均一な腫瘍において抵抗性を助長する。今回我々は、全身投与後に機能性抗体–ADCクリック構築物を生成する、in vivoでの生体直交型の連結戦略を紹介する。このプラットフォームは、不均一な腫瘍に対する標的化薬物送達を強化するためのモジュール型で応用可能な方法をもたらす。我々は、治療用抗体とADCにそれぞれトランス-シクロオクテン基およびテトラジン基を結合して逐次投与し、全身送達後に1個の抗体と1個のADCをin vivoで連結できるようにした。この抗体–ADCクリック法は、HER2とEGFRを共発現する前臨床モデルにおいて、標準的なADC単独療法または抗体とADCとの併用療法に比べて、抗腫瘍活性の向上を示した。これらの前臨床モデルには、HER2の発現が低い、非常に低い、陰性、あるいは不均一な腫瘍の他、HER2を標的とする従来のADCに抵抗性を示す腫瘍や、その適応とならない腫瘍が含まれていた。このモジュール型戦略は、受容体の生物学的特性と生体直交型化学反応を活用して治療効果を最適化するものであり、抗体の大掛かりな再改変は必要としない。さらにこの抗体–ADCクリック法は、他の受容体ペアにも拡張可能であり、これにより、今回の手法は、さまざまな種類の腫瘍にわたって、不均一性や標的治療に対する抵抗性の問題に対処する、柔軟なモジュール型プラットフォームとなる。
