遺伝子工学：エピトープ編集を利用した非遺伝毒性移植とin vivoでの選択
Nature 657, 8130 doi: 10.1038/s41586-026-10737-8
遺伝毒性を示す移植前処置の短期的・長期的影響は、造血幹・前駆細胞（HSPC）移植および遺伝子治療を幅広く適用する際の障壁であり続けている。KITを標的とするモノクローナル抗体が、化学療法または放射線療法の代替手段になるとして提案されているが、移植したHSPCを枯渇させる恐れがあり、その薬物動態が臨床応用の妨げとなっている。今回我々は、この問題に対処するため、KITの細胞外ドメインにおいて、2種類の治療用モノクローナル抗体の結合を妨げるアミノ酸変化を特定した。これらの抗体は幹細胞因子（SCF）を介するシグナル伝達を阻害するが、特定したアミノ酸変化はKITの発現や機能性には影響を及ぼさなかった。我々は、アデニン塩基編集またはプライム編集を利用して、これらの変異をHSPCへ効率良く導入した。さらに、複数のヘモグロビン異常症に対する治療法である胎児ヘモグロビン（HbF）の発現を促すために、BCL11A赤血球系エンハンサーの破壊と組み合わせた。この戦略は、遺伝子改変細胞をin vivoで共選択し、鎌状赤血球症やβサラセミア患者で治療効果を得るのに必要な閾値まで増加させることを可能にする。KITモノクローナル抗体による選択圧下で、KITとBCL11Aを多重編集した造血系が、in vitroとin vivoの両方で次第に増加することが明らかになった。我々は、レンチウイルスバーコードライブラリーによる評価から、抗KITレジメンを長期間実施すると、クローン選択を回避しつつ、in vivoでのより優れた濃縮が得られることを報告する。さらに、エピトープ編集によってモノクローナル抗体の薬物動態による制約を克服することで、オンターゲットの移植細胞の除去による制約を受けない、新規な造血系置換レジメンが可能になる。これにより、化学療法や放射線療法、モノクローナル抗体のウォッシュアウトを必要とせず、造血系ニッチのクリアランスを最大化する、免疫に基づいた長期的な移植前処置が実現する。
