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遺伝学：集団規模での反復配列伸長により疾患リスクと脳萎縮を明らかにする
Nature 653, 8115 doi: 10.1038/s41586-026-10345-6
短鎖縦列反復配列（STR）の病原性の伸長は、70種類以上の神経疾患の原因となっている。本研究で我々は、ショートリード塩基配列解読による全エキソームデータと全ゲノムデータを用いて、102万833の多様な試料セットにおける37の疾患関連STR座位の反復配列長を解析することにより、集団規模での病原性反復配列伸長に関する調査を行った。以前の知見と一致して、我々は、病原性反復配列の頻度が、ほとんどの座位について対応する疾患の有病率よりも高いことを見いだした。反復配列長と7671の二値形質との関連では、HTTとハンチントン病、DMPKと筋強直症、C9orf72と運動ニューロン疾患など、座位と形質間の既知の関連が捉えられた。さらに我々は、疾患の診断前であっても、いくつかの座位における反復配列の伸長が、ニューロフィラメント軽鎖（NfL）レベルの上昇、および特定の疾患関連領域における脳容積の減少と強く関連していることを見いだした。例えば、HTT伸長の保因者では被殻容積が22.1％減少し、CACNA1A伸長の保因者では小脳容積が24.6％減少していた。これらの観察結果は、脳容積の減少とNfLレベルの上昇の両方が、疾患の診断よりも早期に起こることを示唆している。本研究は、多様な集団規模コホートにおけるショートリード塩基配列解読データで得られる反復配列伸長の特性解析の使用と、疫学および臨床バイオマーカー開発へのその応用を実証するものである。
