ウイルス学：HIVリザーバークローンにおける動的な抗原発現と細胞傷害性T細胞抵抗性
Nature 653, 8115 doi: 10.1038/s41586-026-10298-w
リバウンド能を有したHIVを保持し、クローン増殖したCD4+ T細胞は、抗レトロウイルス療法中も生涯にわたって存続する。潜伏感染は、ウイルス根絶の主要な障壁と考えられており、薬理学的な再活性化に抵抗性を持つが、持続的な免疫圧はリザーバーを減衰させるようである。最近の進歩により、非常にまれなリザーバー保持細胞の一端が明らかになり、その存続には生存促進特性が関与していることが示されている。今回我々は、明らかに細胞変性に屈することなく、感染性ウイルスを産生しながら、ロバストに増殖および蓄積する真正リザーバークローン（ARC）を単離し、その特徴を解析した。どの時点においても、HIVタンパク質を発現しているのはARCのごく一部であり、この状態は保存された宿主転写プログラムに関連していたが、強力なT細胞刺激に対して顕著な抵抗性を示した。それにもかかわらず、CD8+細胞傷害性Tリンパ球クローンとの持続的な共培養により、増殖中のARCが大幅に淘汰されたことから、免疫圧に対する時間積分的な脆弱性の存在が明らかになった。これに対応するex vivoでのCD8+ T細胞応答は細胞傷害性が低く、in vivoでのARCの減衰はゆっくりとしか起こらなかった。制御性T細胞に由来するARCは、細胞傷害性T細胞に対して細胞内在性の顕著な抵抗性を示した。これは、長年仮説とされてきたもので、それが今回直接実証されたことになる。この抵抗性は、酸化ストレスが低いことと関連しており、低酸素ストレス誘導剤でFDA承認治療薬であるデフェロキサミンによって再活性化された。総合的に我々は、強力で持続的な細胞傷害性T細胞による選択圧に対するリザーバークローンの脆弱性についての手掛かりを示し、内在性抵抗性経路が介入可能な治療標的であることを明らかにしており、これによって免疫に基づくHIV治癒戦略を前進させる機会が開かれる。
