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乳がん：相同組換え欠損とヘミ接合性が乳がんで抵抗性を引き起こす
Nature 652, 8110 doi: 10.1038/s41586-026-10197-0
生殖細胞系列と体細胞における発がん性変化の併発は乳がんにおいてしばしば観察されるが、腫瘍の進化や治療抵抗性に及ぼすこれらの複合的な影響はほとんど明らかにされていない。今回我々は、5800人を超える患者を対象とした統合的な臨床ゲノム解析によって、生殖細胞系列（g）の病原性バリアントが抵抗性を獲得する進化的軌跡を決定付けることを示す。具体的には我々は、gBRCA2関連腫瘍が後天的なRB1機能喪失変化を発生する特有の傾向があり、標準治療の一次治療であるCDK4/6阻害剤（CDK4/6i）併用療法時に転帰不良となることを見いだした。この脆弱性は二重の機構によって駆動される。すなわち、両対立遺伝子不活化に対する進化的障壁を低くするベースラインのRB1ヘミ接合性（ヘテロ接合性喪失により機能的なRB1対立遺伝子が1つとなること）、および、CDK4/6iの選択圧下でRB1機能喪失変化の獲得を促進する進行性の相同組換え欠損である。gBRCA2保有者由来の前臨床モデルは、CDK4/6iに対してほぼ一様な抵抗性を示し、治療後にはRbの欠損が一貫して見られた。複数の独立したモデルおよび我々の臨床データにおいて、PARPの阻害はCDK4/6iより一貫して優れた成績を示した。我々の結果は、gBRCA2保有者ではPARP阻害を優先させることが、RB1欠損への軌跡を阻止して抵抗性を遅らせる可能性があることを示唆している。より広く言うと、我々は、治療前の対立遺伝子構成と変異シグネチャーに基づいて薬剤抵抗性の軌跡を予想するための枠組みを確立した。
