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免疫療法：GPCRであるOR7A10の遺伝子導入は固形腫瘍に対するCAR-NK療法を増強する
Nature 652, 8110 doi: 10.1038/s41586-026-10149-8
キメラ抗原受容体（CAR）-ナチュラルキラー（NK）細胞療法は、固形腫瘍に対して有望視されているが、腫瘍浸潤性、存続率、および腫瘍微小環境での耐久性が乏しいため、依然として制限がある。本研究で我々は、CAR-NK細胞の有効性を高める機能獲得型の標的を特定するため、まず偏りのない in vivo CRISPR活性化スクリーニングを行い、続いて初代培養ヒトCAR-NK細胞を用いたバーコード化標的in vivoオープンリーディングフレームスクリーニングを行った。その結果、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるOR7A10が第一候補として特定され、我々はこれを包括的に検証した。CAR-NK細胞にOR7A10 cDNAを導入すると（単純な製造戦略によるCRISPR非依存的な方法）、それらの増殖、活性化、脱顆粒、サイトカイン産生、細胞死リガンド発現、ケモカイン受容体発現、細胞傷害性、存続率、代謝適応度、および腫瘍微小環境での抵抗性が増強された。さらに、複数の末梢血ドナーおよび臍帯血ドナーに由来する初代培養ヒトNK細胞の疲弊が減少した。OR7A10機能獲得型CAR-NK細胞は、複数の固形腫瘍モデルにわたって強力なin vivoでの有効性を示した。例えば、同所性乳がんマウスモデルでは、長期間の腫瘍制御や生存率の向上を伴う100％完全奏効が達成された。これらの知見は、OR7A10を導入したCAR-NK細胞は、固形腫瘍に対する非常に強力でスケーラブルなオフ・ザ・シェルフ治療薬であることを示している。
