免疫学：PtdIns(3,5)P2は自然免疫シグナル伝達におけるSTINGの内因性リガンドである
Nature 652, 8109 doi: 10.1038/s41586-025-10084-0
細胞質ゾルDNAへの曝露は、サイクリックGMP–AMP（cGAMP）シンターゼ（cGAS）を介して自然免疫応答を引き起こす。cGASはDNAに結合した後、セカンドメッセンジャーとしてcGAMPを産生し、cGAMPは小胞体に係留されたシグナル伝達アダプタータンパク質であるSTING（stimulator of interferon genes）に結合する。その後、STINGは小胞体からゴルジ体を通って核周囲の小胞クラスターへ輸送され、その結果、TBK1やIKKといったキナーゼの活性化や、それに続くインターフェロンや他のサイトカインの誘導をもたらす。本論文で我々は、ホスファチジルイノシトール 3,5-ビスリン酸（PtdIns(3,5)P2、別名PI(3,5)P2）がSTINGの内因性リガンドであり、cGAMPと共に機能してSTINGの活性化を誘導することを示す。プロテオーム解析によって、STINGとPIKFYVE（哺乳類細胞でPtdIns(3,5)P2を産生する酵素）が構成的に相互作用していることが明らかになった。PIKFYVEを欠失させると、STINGの小胞体からの輸送とTBK1の活性化が阻害された。in vitro再構成では、PtdIns(3,5)P2がcGAMPによるSTINGの活性化に強力かつ選択的な効果を及ぼすことが分かった。蛍光共鳴エネルギー移動アッセイでは、PtdIns(3,5)P2はSTINGに直接結合した。これらに一致して、クライオ電子顕微鏡法では、PtdIns(3,5)P2が分子糊として機能して、cGAMP誘導性のSTINGのオリゴマー形成を促進することが明らかとなった。PIKFYVEの枯渇と同様に、STINGのPtdIns(3,5)P2結合残基の変異は、その輸送と下流シグナル伝達を著しく阻害した。これらの知見は、PtdIns(3,5)P2はSTINGの脂質リガンドであり、自然免疫において不可欠な役割を担っていることを示している。
