免疫学：ホスホイノシチドとコレステロールによるSTING活性化の調節
Nature 652, 8109 doi: 10.1038/s41586-025-10076-0
STING（stimulator of interferon genes）は、細胞質ゾルDNAを感知する自然免疫経路において不可欠なアダプター分子である。STINGは、DNAセンサーであるサイクリックGMP–AMP（cGAMP）シンターゼ（cGAS）が産生するcGAMPによって活性化される。cGAMPが誘導するSTINGの高次オリゴマー形成と、小胞体からゴルジ体やゴルジ体以降の小胞へのSTINGの輸送は、STINGの活性化に重要である。別の研究により、ホスファチジルイノシトールリン酸（PtdInsP）やコレステロールもSTINGの活性化に重要な役割を果たすことが示されているが、その根底にある機構はまだ明らかにされていない。本論文で我々は、cGAMPが誘導するSTINGの高次オリゴマー形成が、ホスファチジルイノシトール 3,5-ビスリン酸（PtdIns(3,5)P2）およびPtdIns(4,5)P2によって強力に増強され、PtdIns4Pによってもそれらより弱いが増強されることを示す。クライオ電子顕微鏡構造から、これらのPtdInsPはコレステロールと共にSTING二量体間の接触面に結合し、高次オリゴマー形成を直接促進することが明らかになった。これらの構造はまた、STINGオリゴマーが異なるPtdInsPに対して示す選択性の説明をもたらす。変異解析と生化学解析では、複数のPtdInsPとコレステロールの結合様式、そしてSTING活性化におけるそれらの役割が確認された。我々の結果は、特定の脂質を介したSTINGの調節機構を明らかにするもので、これがSTINGシグナル伝達を決定付ける細胞内輸送の役割の根底にある可能性を示している。
