分子生物学：NACはリボソームトンネルでの感知とシャペロン作用を介して新生ポリペプチド鎖の運命を制御する
Nature 652, 8108 doi: 10.1038/s41586-025-10058-2
新生ポリペプチド関連複合体（NAC）は保存されたリボソーム結合因子の1つで、タンパク質のバイオジェネシスに不可欠な役割を果たすが、この役割はまだ完全には解明されていない。今回我々は、NACは翻訳の伸長、翻訳と同時に起こるタンパク質の折りたたみ、細胞小器官への誘導を協調させる多面的な調節因子であり、この働きはリボソームからの出口トンネルの内部と外部の両方で起こる新生ポリペプチド鎖との別々の相互作用によっていることを示す。我々は、線虫の一種Caenorhabditis elegansでNAC選択的リボソームプロファイリングを行い、新生プロテオーム全体にわたって数千を超える配列特異的なNAC結合イベントを突き止め、細胞質ゾルタンパク質、核タンパク質、小胞体タンパク質、ミトコンドリアタンパク質中の疎水性モチーフやヘリックスモチーフとの間に、翻訳と同時に幅広い結合が生じることを明らかにした。意外にも、NACには通路内での感知モードがあって、リボソームの出口通路の内部で極めて短い新生ポリペプチド鎖を配列特異的にリボソームと結合させることが分かった。さらに、初期のNACの相互作用はポリペプチド合成の初期の伸長過程を減速させ、それがリボソームの動きを微調整してリボソームの衝突を防ぎ、NACのシャペロン活性を翻訳の速度制御に結び付けていることも明らかになった。NACの作用が両親媒性ヘリックスを遮蔽することによって、凝集しやすいポリペプチド中間体が保護され、細胞質タンパク質や細胞核タンパク質の折りたたみが促進される。またNACは、シグナル配列と膜貫通ドメインを早期に認識することにより、ミトコンドリア膜タンパク質のバイオジェネシスと小胞体への標的輸送を助ける働きもする。我々の知見によって、NACは翻訳に伴うタンパク質の恒常性維持を制御する早期作用性の多面的な調節因子であって、新生ポリペプチド鎖の配列の特性や細胞内での目的地に応じて異なった作用機構で働くことが明確になった。
