構造生物学：幻覚剤は5-HT_2A受容体が媒介するG_iシグナル伝達によってその効果を発揮させる

幻覚剤は精神疾患の有望な治療法として再評価が進んでおり、現在、複数の国で200以上の臨床試験が実施されている。しかし、これらの薬剤が効果をもたらす正確な作用機序や潜在的な臨床リスクについては、まだ十分には解明されていない。セロトニン2A受容体（5-HT_2AR）はG_q共役型受容体で、幻覚剤の主な内受容標的であることが報告されている。今回我々は、幻覚剤およびそれらの非幻覚誘発性類似体（nHA）をin vitroとin vivoの手法によって比較し、5-HT_2ARが媒介する非典型的なG_iシグナル伝達が幻覚作用に必須であることを見いだした。我々はさらに、幻覚剤系物質またはnHAと複合体を形成した5-HT_2AR–G_i/G_qの5つのクライオ電子顕微鏡構造を示す。構造解析と薬理学的実験により、nHAと5-HT_2ARの間の特殊な接触がシグナル伝達のバイアスを仲介していることが明らかになった。この知見に基づいて、我々は2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン誘導体（DOI-NBOMe）を見いだした。これは強力かつ選択的なG_qバイアス活性を示し、マウスモデルでは、幻覚作用なしに、将来有望な治療効果が実証された。我々の知見により、5-HT_2ARによって媒介されるG_iシグナル伝達の基礎となる機能的機序が明らかになり、幻覚作用のリスクを最小にした幻覚剤系薬剤を設計するための価値ある知見がもたらされた。

目次へ戻る