がん：活性化されたATF6αは免疫監視を制限する肝腫瘍ドライバーである
Nature 651, 8106 doi: 10.1038/s41586-025-10036-8
肝細胞がん（HCC）は、がん関連死の原因として最も急速に増加しているが、その治療法は限られている。小胞体ストレスと小胞体ストレス応答（UPR）がHCCと関連付けられているものの、UPRのトランスデューサーであるATF6αの関与については明らかにされていない。ATF6αは小胞体ストレスに対する適応応答での役割がよく知られているが、本研究で我々は、それとは対照的に、ATF6αが小胞体ストレス誘導性の腫瘍ドライバーとして、また、HCCに対するがん免疫監視を制限する代謝マスター調節因子として機能することを実証する。ヒトHCCでのATF6αの活性化は、アグレッシブな腫瘍表現型と有意な相関を示し、患者生存率の低下、腫瘍進行の促進、局所的な免疫抑制といった特徴が見られた。マウスでのATF6αの肝細胞特異的な活性化は、小胞体ストレス、免疫抑制、肝細胞増殖を伴う進行性肝炎を誘導した。同時に、活性化されたATF6αは解糖を亢進させ、遺伝子調節エレメントに結合することで糖新生酵素であるFBP1を直接抑制した。FBP1の発現を回復させると、ATF6αの活性化に関連する病態が制限された。肝細胞での持続的なATF6α活性化は、肝臓がん発生、T細胞の腫瘍内浸潤、栄養欠乏による免疫疲弊を誘発した。免疫チェックポイント阻害（ICB）によって免疫監視が回復し、HCCが減少した。これらと一致して、免疫療法が完全奏効したHCC患者では、奏効が弱かった患者と比べると、ATF6α活性の有意な上昇が見られた。生殖細胞系列での除去、肝細胞特異的除去、あるいは肝細胞へのアンチセンスヌクレオチドの治療的送達によってAtf6を標的化することで、肝臓がんの前臨床モデルでHCCが縮小した。従って、ATF6αの持続的な活性化は小胞体ストレスを駆動し、これによって肝臓がんで解糖依存的な免疫抑制が引き起こされ、ICBに対する感受性が高まる。我々の知見は、持続的に活性化されたATF6αが腫瘍ドライバーであり、ICB応答に対する潜在的な層別化マーカーおよびHCCに対する治療標的であることを示唆している。
