神経発生：ヒト皮質細胞運命を支配する遺伝子調節ネットワークを解き明かす
Nature 651, 8106 doi: 10.1038/s41586-025-09997-7
ヒト皮質のニューロン発生は、胎生期脳発生の限られた時間枠における、保存された特殊な発生過程を伴う。放射状グリア（RG）神経幹細胞は、興奮性ニューロン、オリゴデンドロサイト、アストロサイトに加えて、嗅球介在ニューロン（IN）や最近特徴付けられた皮質IN集団を生み出すことで、皮質の細胞多様性を形作っている。転写因子（TF）回路群によって調整される複雑な遺伝的プログラムは、自己再生と分化の間の均衡や、異なる細胞運命の間の均衡を支配している。ヒト皮質発達中の遺伝子調節ネットワーク活動の計測には進展が見られるものの、ヒトRG系譜の進行におけるTFやエフェクター遺伝子の役割を評価するには機能研究が必要である。今回我々は、細胞運命動態を高感度で識別できるヒト初代培養系を樹立し、単一細胞CRISPR干渉（CRISPRi）スクリーニングを適用して、皮質ニューロン発生中に活性な44のTFがもたらす転写と細胞運命の結果を検討した。その結果、神経分化を抑制する、これまで機能不明であったZNF219や、発達の各段階を通じてRG系譜の可塑性や進行を調節する上で相反する役割を担うNR2E1とARXなど、皮質ニューロン発生において新たな役割を持つTFが複数特定された。我々はまた、神経発達障害や神経精神疾患に多く見られる複数のTFの下流に収斂するエフェクター遺伝子を検出し、霊長類全体で保存されているRG系譜可塑性機構を観察した。さらに我々は、ARXが、LMO1の抑制を介してINサブタイプ指定を保護するという、有糸分裂後の役割を持つことを明らかにした。本研究は、ヒトニューロン発生過程での細胞運命の帰結を導く調節ネットワークを分析するための新たな枠組みを提供するものである。
