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化学生物学：E3リガーゼアダプターであるセレブロンのアロステリック部位の特定
Nature 651, 8105 doi: 10.1038/s41586-025-09994-w
セレブロン（CRBN）は、ネオ基質を分解に導くことで一部の血液がんに対して治療効果を発揮するサリドマイド誘導体の標的である。オルソステリックなサリドマイド誘導体については徹底的に研究されてきたにもかかわらず、CRBN上の別の結合部位についてはほとんど分かっていない。今回我々は、CRBNに、進化的に保存された潜在的なアロステリック結合部位が存在することを報告する。小分子SB-405483はこのアロステリック部位に結合し、オルソステリックリガンドの結合を協調的に強めるとともにネオ基質分解プロファイルを変化させる。100以上のオルソステリックリガンドとそれらの分解標的を調べた結果、分解の結果がSB-405483によって増強あるいは抑制される化合物やネオ基質のクラスの傾向が明らかになった。構造研究により、CRBNopenのコンホメーション分布が新規のCRBNintへ移行し、さらにCRBNclosed状態が増加するという、このアロステリックリガンド効果の機構的基盤が示された。CRBNの潜在的アロステリック結合部位がオルソステリックリガンドの機能的効果を変化させるという発見は、CRBN治療薬の選択性や有効性を向上させるための幅広い示唆を持つ新たな方向性を開く。
