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腫瘍免疫学：ユビキチンリガーゼKLHL6はCD8+ T細胞機能障害に対して抵抗性を誘導する
Nature 651, 8105 doi: 10.1038/s41586-025-09926-8
疲弊やミトコンドリア機能障害などの腫瘍浸潤T細胞の多面的な機能障害は、がん免疫療法における主要な障害であり続けている。T細胞機能障害のトランスクリプトームやエピゲノムによる調節については広く研究されてきたが、これらの障害を調節する上でのタンパク質恒常性の役割はあまり明らかにされていない。今回我々は、T細胞疲弊とミトコンドリア適応度のアトラスの計算解析を標的化in vivo CRISPRスクリーニングと組み合わせ、E3ユビキチンリガーゼであるKLHL6がT細胞疲弊およびミトコンドリア機能障害の両方に対する二重の負の調節因子であることを見いだした。機構としては、KLHL6の発現がTOXのポリユビキチン化やその後のプロテアソームによる分解を促進し、それによって前駆疲弊T細胞の終末疲弊への移行が減弱する。同時にKLHL6は、PGAM5–Drp1軸の翻訳後調節によって、慢性的なT細胞受容体刺激中に生じるミトコンドリアの過剰な分裂を抑制することで、ミトコンドリア適応度を維持した。しかし、KLHL6はT細胞受容体への結合によって自然に発現低下し、慢性的な刺激に曝露された際には、有益である可能性があるユビキチンリガーゼ活性が減弱した。T細胞でKLHL6を強制発現すると、in vivoで腫瘍およびウイルス感染に対する有効性と長期持続性が顕著に改善した。これらの知見は、KLHL6が多機能で臨床的に介入可能ながん免疫療法の標的であることを明らかにしており、タンパク質恒常性とユビキチン修飾を調節することで免疫療法が改善する可能性を浮き彫りにしている。
