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構造生物学：Ostα/βの構造により明らかになった独自の折りたたみ方と胆汁酸輸送機構
Nature 651, 8104 doi: 10.1038/s41586-025-10029-7
胆汁酸とステロイドホルモンの恒常性はヒトの健康に必須であり、その混乱は代謝・内分泌疾患と関連している。有機溶質輸送体Ostα/βは腸肝循環における胆汁酸排出に必須だが、その機構はこれまで解明されていなかった。今回我々は、アポ状態および基質結合状態にあるヒトOstα/βについて、2.6–3.1 Åの分解能でのクライオ電子顕微鏡構造を示し、新たな輸送体クラスを定義する特有の膜タンパク質構造を明らかにする。Ostα/βは、ヘテロ二量体からなる対称的な四量体を形成しており、各Ostαサブユニットは新規な7回膜貫通型折りたたみ構造をとっていて、それがOstβの1回膜貫通型ヘリックスで増強されている。この構造は広範囲にわたる脂質修飾により安定化されていて、パルミトイル化されたシステインリッチモチーフを含んでおり、これが、基質が結合する側方の溝を形成している。この構造によって独自の輸送経路が明らかになった。この経路は両親媒性のヘリックスで開閉する通路によりつながった2つの基質結合部位が特徴である。この設計（進化上の関連があるTMEM184ファミリーで保存されている）は、基質輸送の古い機構を示唆している。電気生理学的研究により、電気化学勾配により駆動される電位感受性の双方向輸送が実証され、in vivoでOstα/βが排出における役割を担うことが示された。脂質相互作用、特にパルミトイル化依存性輸送は安定性と機能に重要であることが明らかになった。これらの知見により、Ostα/βの分子機構が明らかになり、疾病関連変異の構造基盤が提供され、脂質修飾型膜輸送のパラダイムが確立された。
