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タンパク質設計：GPCRエキソフレーム調節因子のde novo 設計
Nature 651, 8104 doi: 10.1038/s41586-025-09957-1
Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は重要な治療標的であり、主に内因性アゴニストが結合するオルソステリック部位を介して標的化されてきた。しかし最近になって、GPCR薬の開発分野において、アロステリック調節が革新的で期待の持てる戦略として浮上している。今回我々は、膜貫通タンパク質による天然のGPCR調節からヒントを得て、GPCRエキソフレーム調節因子（GEM）を開発した。これは、GPCRの膜貫通ドメインを特異的に標的とするde novo設計タンパク質である。ハルシネーション様の設計手法を用いることによって、求める結合様式を実現する3種類の戦略的構造化プロンプトを持つGEMを構築した。そして原型的モデルとしてドーパミンD1受容体を選び、4つのGEMを系統立てて詳しく解析した。構造解析と機能解析によって、これらのGEMが膜貫通ドメインに結合し、アゴニスト活性増強型のアロステリック調節因子とアゴニスト活性抑制型のアロステリック調節因子、バイアス型アロステリック調節因子など、さまざまなアロステリック調節因子として働くことが明らかになった。アゴニスト活性増強型アロステリック調節因子となるGEM（ago-PAM GEM）は、D1受容体のさまざまな機能喪失変異体の活性を回復するので、GPCR関連疾患の有望な治療標的になると予想される。この研究によって、膜貫通ドメインを標的とするGEMがGPCRをアロステリック調節するための強力な物質であることが判明し、機能指向性を持つ膜タンパク質の設計に深層学習をベースとする手法が有用となる可能性が明確になった。
