生化学：リガンド特異的活性化の軌跡は細胞でのGPCRシグナル伝達を指令する
Nature 650, 8103 doi: 10.1038/s41586-025-09963-3
Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、細胞間情報伝達の主要な媒介因子であり、薬物標的の最も重要なクラスを代表している。精製GPCRを使ってin vitroで行われた生物物理学的研究により、GPCRにははっきり異なる非活性状態と活性状態が平衡した形で存在していて、この状態はリガンドによって効力依存的に調整されることが示唆されている。しかし、リガンドの効力がどのように符号化されているのか、また生細胞中に複数の受容体状態が生じるのかどうかは明らかになっていない。今回我々は、遺伝暗号拡張と生体直交型標識法を用いて、代表的なGPCRであるM2型ムスカリン性アセチルコリン受容体（M2R）のための、蛍光をベースとする一群のバイオセンサーを作製した。これらのバイオセンサーにより、無傷細胞で受容体の細胞外表面にわたってアゴニストが引き起こすコンホメーション変化をリアルタイムでモニタリングすることが可能になった。次いで我々は、異なるアゴニストが、Gタンパク質に結合したM2Rの少なくとも4つの異なる活性状態の平衡を生み出し、そのそれぞれがGタンパク質を活性化する異なる活性を持つことを明らかにした。これらのM2R–Gタンパク質複合体の形成は、共通のコンホメーション変化とリガンド特異的なコンホメーション変化の両方を含む、Gタンパク質の選択性を決定すると考えられる経路に沿って、0.2〜5秒で起こる。これらの観察結果から、無傷細胞でのリガンドの効力の分子レベルでの性質が明らかになった。このように多様なGPCR活性化の経路やコンホメーション的平衡を選択的に利用することにより、GPCR創薬のための新たな道が開かれるかもしれない。
