細胞生物学：双方向性CRISPRスクリーニングによるGLIS3依存的な繊維芽細胞回路の解明

ストローマ細胞区画は、炎症の開始、増幅、解消にわたって免疫系と協調することで、組織恒常性の維持に中心的な役割を果たしている。慢性炎症は組織修復の段階的な調節を阻害する可能性があり、結果的に繊維化という瘢痕合併症を引き起こす。炎症性腸疾患において、ストローマ繊維芽細胞は治療抵抗性疾患や繊維症に関与するとされているが、その活性化機構は未解明である。今回我々は、炎症性腸疾患患者由来の腸組織の統合的な単一細胞空間プロファイリングによって、炎症関連繊維芽細胞を中心とする病理学的な細胞の関係性を明らかにする。これらの繊維芽細胞は炎症促進性マクロファージ（FCN1⁺IL1B⁺）によって誘導され、これが次いで、繊維化促進性サイトカインであるIL-11を産生した。我々は、ゲノム規模でのCRISPRによるノックアウトスクリーニングと活性化スクリーニングを用いて、炎症関連繊維芽細胞の活性化プログラムを機構レベルで調べ、炎症性遺伝子と繊維化遺伝子の発現を支配する遺伝子調節ネットワークの重要な調節因子として転写因子GLIS3を特定した。我々はさらに、腸生検でのGLIS3遺伝子発現プログラムの強度が潰瘍性大腸炎患者の疾患重症度による層別化に利用可能であることや、マウスでの繊維芽細胞特異的なGlis3欠失により、大腸炎の病理学的特徴が軽減することを実証する。まとめると我々の知見は、炎症–繊維化サイクルにおける中心的ノードとして機能する重要な免疫–ストローマ細胞回路を明らかにしている。

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