生化学：フェレドキシン-2とフラタキシンによる[2Fe–2S]クラスター合成の交差調節
Nature 649, 8097 doi: 10.1038/s41586-025-09822-1
鉄–硫黄（Fe–S）クラスターは、多くの生物学的機能を実行する不可欠な金属補因子である。これらの合成は厳密に調節されており、この過程の異常は、フラタキシン（FXN）発現の異常によって引き起こされるフリードライヒ運動失調症など、重度の疾患につながる。しかし、この過程の調節の基盤となる機構は不明である。今回我々は、Fe–Sクラスターの効率的な集合には、FXNとフェレドキシン-2（FDX2）の比率のバランスが精緻に調整されている必要があることを示す。Fe–Sクラスターは足場タンパク質ISCU2上で組み立てられ、硫黄はNFS1によって過硫化物として供給され、それをFDX2が硫化物に切断する。FXNは、過硫化物のISCU2への移動を加速することによって、この過程全体を促進する。我々は、ヒトのin vitro再構築系を用いて、FXNとFDX2がほぼ等量という状態からどちらに逸脱しても、Fe–Sクラスター合成が下方調節されることを示す。構造–機能解析により、この現象はFXNとFDX2の競合のためであり、両者がNFS1–ISCU2複合体上の同一の結合部位に対して同等の親和性を有することによることが判明した。FXNのレベルが高いとFDX2の過硫化物レダクターゼ活性が損なわれ、FDX2レベルが高いとFXNが加速する過硫化物のISCU2への移動が遅くなる。我々はまた、FDX2が過硫化物を運ぶNFS1の可動性ループと相互作用することによって、過硫化物の生成およびISCU2への移動を直接妨げることも見いだした。我々はさらに、フリードライヒ運動失調症のショウジョウバエ（Drosophila）モデルでFDX2の発現をノックダウンすると、ハエの寿命が延びることを示す。まとめるとこれらの知見は、Fe–Sクラスターの生合成がFXNとFDX2の拮抗的な結合によって直接調節されていることを浮き彫りにしており、フリードライヒ運動失調症でFXNを欠損している状況において、FDX2を減少させることが新しい治療軸になる可能性を示唆している。
